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A certains moment les bras vous tombent …

Juste une semaine avant son départ du ministère, Marisol Touraine faisait signer en son nom par deux de ses proches collaborateurs un arrêté d’inscription du Keytruda®, pembrolizumab, sur la liste des médicaments onéreux remboursés en sus des prestations d’hospitalisation (la « liste en sus » signifie « gratuit » pour les hôpitaux) dans l’indication de certains cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) localement avancés ou métastatiques prétraités par chimiothérapie (donc un traitement en 2e ligne).

En effet, contrairement aux médicaments « ordinaires » (le terme technique est « inclus dans les GHS », ou Groupes homogènes de séjours) qui sont financés par une partie des recettes de la tarification à l’activité (T2A), ceux de la liste en sus ne coûtent absolument rien aux hôpitaux puisque l’Assurance maladie les rembourse à 100 % sans sourciller…

Ce médicament commercialisé par la firme américaine Merck Sharp & Dohme (MSD) faisait partie de la « crème » des « innovations de rupture » dans le cancer que nous annonçait depuis quelques mois le LEEM, le syndicat de l’industrie pharmaceutique.

Après une longue négociation avec le Comité économique des produits de santé (CEPS), le Journal officiel publiait enfin le 10 janvier 2017 le prix de ce médicament : 1 616,75 € TTC le flacon de 15 ml de poudre pour solution injectable, renfermant 50 mg de la précieuse substance, le pembrolizumab, soit à peine plus de 32 M€ le kilo…

En 2e ligne dans les CBNPC localement avancés ou métastatiques, ce médicament est administré à raison de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ; pour un patient de 70 kg, trois flacons sont donc nécessaires pour une perfusion, ce qui donne un coût annuel de traitement de… 84 071 €.

La Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, qui détermine le progrès thérapeutique des nouveaux médicaments, avait dans son avis du 3 mai 2017 accordé une ASMR IV (amélioration du service médical rendu de niveau 4), c’est-à-dire un « progrès mineur », sur la base des résultats de l’étude Keynote-010 publiés dans le Lancet en décembre 2015. L’encadré ci-dessous montre à quel point les experts de la Commission sont loin d’avoir été subjugués par les résultats obtenus dans cette étude.

Lavis est sévère : gain de 1,9 mois de survie globale après une première chimiothérapie à base de sels de platine, en 2e ligne avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel, sans gain de survie sans progression de la tumeur, avec un biais de suivi, sans que l’on sache si le comparateur choisi (docétaxel) est le meilleur en 2e ligne.

Mais, surtout, il faut savoir qu’une étude randomisée menée dans le service d’oncologie thoracique de l’hôpital général de Boston (Massachusetts) a établi que les soins palliatifs précoces, comparativement à la chimiothérapie classique dans le CBNPC localement avancé ou métastatique, permettaient d’augmenter la survie globale de 2,7 mois (soit davantage qu’avec le Keytruda® dans l’étude Keynote-010 financée par Merck), de réduire l’anxiété et la dépression (plus de deux fois moins de syndromes dépressifs), la douleur, les nausées chez les patients, avec un moindre recours aux antidépresseurs et une qualité de vie améliorée (The New England journal of Medecine 2010;363:733-42 ;. Aucune biothérapie ciblée dans le cancer du poumon n’a fait aussi bien jusqu’à présent.

Il faudrait probablement exiger dans les essais cliniques de ces molécules toujours plus onéreuses la présence d’un bras témoin avec soins palliatifs précoces, et cela pour juger également de l’impact des traitements sur la qualité terminale de vie…

Il est intéressant de constater dans la liste des comparateurs fournie dans l’avis (une liste d’ailleurs incomplète), qu’ils ont tous une ASMR soit absente, soit nulle, soit mineure, et que l’absence d’essai comparatif est une fois de plus déplorée par la Commission de la transparence car elle entrave considérablement ses travaux…

Compte tenu de cette ASMR IV, Mme Touraine n’avait nulle obligation d’inscrire Keytruda® sur la liste en sus pour cette indication.

Autre cas de figure, tout aussi édifiant

A noter que Keytruda®, anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (« programmed cell death-1 », donc « mort programmée des cellules »), n’est pas le premier médicament de cette nouvelle classe. Opvido®, nivolumab, des laboratoires Bristol-Myers Squibb (BMS), l’avait précédé de quelques semaines ou mois selon les différentes localisations de cancer (mélanome malin, poumon, et il y en aura sans doute beaucoup d’autres) et types de tumeurs ou de cellules (épidermoïdes ou non). Dans les indications qui nous intéressent ici, Opvido® avait reçu de la Commission de la transparence une ASMR IV dans son avis du 11 janvier 2017, toujours en 2e ligne, dans certains CBNPC de type non épidermoïde. Marisol Touraine n’avait pas tardé à inscrire dans cette nouvelle indication Opvido® sur la fameuse liste en sus par un arrêté du 3 mars 2017. Elle n’y était pas obligée non plus…

Un point remarquable tout de même : l’avis de prix publié le 27 décembre 2016 ,au Journal officiel pour Opvido®, suite également à une longue négociation de Bristol-Myers avec le CEPS, établissait à 1 319,63 € le prix HT d’Opvido® 10 mg/ml (nivolumab) solution à diluer pour perfusion en flacon de 10 ml (verre) et à 527,85 € celui du flacon de 4 ml également dosé à 10 mg/ml. La posologie étant de 3 mg/kg de nivolumab perfusés toutes les deux semaines, pour un sujet de 70 kg, deux flacons de 10 ml et un flacon de 4 ml sont nécessaires par séance de chimiothérapie. Hasard incroyable, nous arrivons à un coût annuel de traitement pour Opvido® de… 84 074 €. Non, vous ne rêvez pas : il semble bien que Merck se soit aligné sur le prix négocié par Bristol-Myers Squibb avec le CEPS…

Depuis, le prix a baissé pour Opvido® au 1 er avril (c’était sans doute prévu lors de la négociation). Le coût annuel de traitement est depuis lors de 72 949 €. En revanche, Keytruda® est resté aux mêmes prix TTC et coût annuel. Comprenne qui pourra…

Il est cocasse de constater que les laboratoires Merck Sharp & Dohme lors de la Paris Healthcare Week, le Salon de l’hôpital, organisée au Palais des expositions de la porte de Versailles, avaient l’extrême audace d’offrir à leurs visiteurs une plaquette les présentant comme « partenaire de l’efficience hospitalière » et un fascicule consacré aux études médico-économiques et aux avis d’efficience !


François Pesty Expert-conseil en pharmacologie Créateur du projet Institut PUPPEM, Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament.  Lu dans La Revue de la MTRL N°95 – Sept 2017